Interactions

De nombreux composants présents dans la fumée de tabac modifient les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicaments pris par les fumeurs. Ainsi, les hydrocarbures polycycliques aromatiques contenus dans la fumée de tabac (benzopyrène, anthracène, phénantrène, etc.) sont des inducteurs métaboliques des cytochromes hépatiques P450 (CYP) 1A1, 1A2 et éventuellement 2E1. Ils favorisent la glucuronidation. Le monoxyde de carbone induit le CYP 2D6. Bien que métabolisée par le CYP 2A6, la nicotine ne semble pas induire les enzymes CYP de manière cliniquement pertinente. Elle provoque toutefois des modifications au niveau pharmacodynamique.

Interactions pharmacocinétiques entre fumée de tabac et médicaments

La majorité des interactions pharmacocinétiques observées entre la fumée de tabac et les médicaments résultent d'une induction du métabolisme par la fumée de tabac. Pour les médicaments suivants (à marge thérapeutique étroite), l'induction du  métabolisme par la fumée de tabac peut avoir une importance clinique : clozapine, flécaïnide, fluvoxamine, halopéridol, imipramine, caféine, olanzapine, pentazocine, propranolol, théophylline, tacrine, vérapamil, warfarine.

Clozapine (substrat de 1A2) et olanzapine (substrat de 1A2 et 2D6)
Pour les neuroleptiques atypiques comme l'olanzapine ou la clozapine, différentes études ont démontré une augmentation de la clairance pouvant atteindre 98% chez les fumeurs. La littérature fait cas de concentration sérique de clozapine entre 20 et 40% plus basse chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. A l'inverse, un doublement des taux de clozapine a été observé chez les ex-fumeurs continuant leur traitement à la même posologie qu'avant la désaccoutumance tabagique. Toutefois, le métabolisme varie fortement d'un patient à l'autre (principalement en fonction de l'âge et du sexe).

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: diminuer la posologie de 36% environ en l'espace d'une semaine.

Flécaïnide
Une méta-analyse sur la flecaïnide a mis en évidence une clairance plus élevée chez les fumeurs (de 61%).

  • Conséquences pour le traitement: il est souvent nécessaire d'augmenter la posologie (17%) pour maîtriser l'arythmie.
  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire.

Fluvoxamine (inhibiteur de 1A2)
Avec la fluvoxamine, on observe chez les fumeurs une réduction de l'aire sous la courbe de 30% environ et une concentration maximale plus basse, car le métabolisme augmente de 25% environ. Toutefois, la demi-vie et les résultats cliniques ne sont pas influencés.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: surveiller l'apparition d'effets indésirables.

Caféine (substrat de 1A2)
Le métabolisme de la caféine est augmenté de 60 à 70% chez les fumeurs suite à l'induction du CYP 1A2. Toutefois, cet effet est inhibé chez les femmes enceintes et les personnes alcooliques.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: il est judicieux d'attirer l'attention du patient sur le taux sanguin de caféine plus élevé avec la même consommation de café (risque d'hypervigilance, de nervosité, d'insomnie); il convient de lui conseiller une baisse de sa consommation de café et en cas d'insomnie, de boire du café décaféiné l'après-midi.

Halopéridol (substrat de 2D6 à basse concentration; substrat de 3A4 à forte concentration)
La clairance de l'halopéridol est plus élevée chez les fumeurs (de 44%).

  • Conséquences pour le traitement: surveillance clinique.

Imipramine (substrat de 1A1, 2C19, 2D6 et 3A4)
Les antidépresseurs tricycliques (nortriptyline, imipramine, amitryptiline, etc.) sont essentiellement métabolisés par le CYP 2D6, qui lui-même est induit par le monoxyde de carbone. Différentes études font rapport d'une concentration à l'équilibre plus basse chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, mais souvent la fraction libre du médicament reste inchangée, et les conséquences cliniques sont peu manifestes compte tenu de la marge thérapeutique large.

Propranolol (substrat de 1A2)
Une augmentation de la clairance du propranolol de 77% environ a été observée chez les fumeurs, suite à l'induction de la glucuronidation. Pour les bêtabloquants liposolubles comme le propranolol, le labétolol ou le métoprolol, une accentuation du premier passage hépatique a été observée.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: surveiller l'apparition de signes d'intoxication (bradycardie, fatigue, vertiges) ; prescription de bêtabloquants hydrosolubles ou peu métabolisés.

Tacrine (substrat de 1A2)
Le métabolisme de la tacrine est accéléré de manière significative chez les fumeurs, suite à l'induction du CYP 1A2. La demi-vie peut être diminuée de moitié.
Chez les fumeurs, on a relevé des concentrations plasmatiques équivalentes à seulement 1/3 de celles observées chez les non-fumeurs.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: il est nécessaire de diminuer la dose d'un facteur 3.

Théophylline (substrat de 1A2)
Chez les fumeurs, la demi-vie peut être diminuée jusqu'à 50% et la clairance jusqu'à 36%, notamment suite à l'induction du CYP1A2.

  • Conséquences pour le traitement: adapter la posologie chez les fumeurs et l'augmenter de 30-50% par rapport aux non-fumeurs.
  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: intensifier la vigilance. Pour éviter un surdosage et compte tenu de la marge thérapeutique étroite, il est recommandé de baiser la posologie de 25-33% et d'effectuer un dosage de la théophylline 1-2 semaines après la désaccoutumance tabagique.

Vérapamil (substrat de 1A2)
La clairance peut baisser d'un facteur 8 lors d'une désaccoutumance tabagique.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: surveiller l'apparition de signes d'intoxication (bradycardie, fatigue, vertiges).

Warfarine (substrat de 1A2)
Chez les fumeurs, une légère augmentation de la clairance (de 13 % env.) a été observée.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique: une diminution de la dose de 14-23% peut s'avérer nécessaire.

Tableau: Wichtige Psychopharmaka, deren Abbau durch Tabakrauch induziert wird (modifiziert nach Desai et al. 2001; Olivier et al. 2007, aus Batra et al. 2014 und Rüther et al. 2014)

Interactions pharmacodynamiques entre fumée de tabac et médicaments

Les interactions pharmacodynamiques les plus pertinentes au niveau clinique concernent les contraceptifs oraux et les corticostéroïdes inhalés. La plupart des interactions pharmacodynamiques reflètent les effets de la nicotine: inhibition de la diurèse, retard de la guérison des ulcères, limitation de la résorption sous-cutanée, influence sur la liaison aux protéines et stimulation de la libération des catécholamines.

Antalgiques
Le seuil de tolérance à la douleur est plus bas chez les fumeurs. C'est pourquoi dans la plupart des études sur les antalgiques, les doses des fumeurs sont plus élevées que celles des non-fumeurs.

Antacides
Fumer favorise la production d'acides gastriques. C'est pourquoi les substances antacides sont plus fortement dosées chez les fumeurs.

  • Conséquences pour le traitement: augmentation de la posologie et prolongation du traitement.

Benzodiazépines
La nicotine provoque une activation sympathique. C'est pourquoi le tabagisme diminue de manière dose-dépendante l'effet sédatif des benzodiazépines et la somnolence. Les études sur la pharmacocinétique des benzodiazépines ne mettent généralement en évidence aucune différence significative entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Bêtabloquants
La libération des catécholamines qui fait suite à l'apport de nicotine favorise l'élévation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque. C'est pourquoi les bêtabloquants sont moins efficaces chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. La tension artérielle et la fréquence cardiaque sont moins contrôlées.

Estroprogestatifs
Le sexe féminin et la contraception orale accélèrent le métabolisme nicotinique. Le tabagisme a un effet anti-estrogène dû à plusieurs mécanismes:

  • inhibition de la synthèse d'estrone : la nicotine, la cotinine et l'anabasine inhibent l'aromatisation de la 4-androstènedione,
  • augmentation de la concentration en 2-OH-estradiol, un métabolite certes inactif mais augmentant le risque de thrombose,
  • diminution d'origine centrale de la libération des gonadotrophines, 
  • stimulation du catabolisme des estrogènes avec formation de catéchol-estrogènes possédant une activité anti-estrogénique.

Toutefois, l'efficacité de la contraception orale n'est pas modifiée. En revanche, il convient de déconseiller la pilule aux fumeuses, notamment à partir de 35 ans, car l'association du tabac et d'une contraception orale augmente fortement le risque de maladie thrombo-embolique et d'infarctus du myocarde. Lors d'une consommation de plus de 15 cigarettes par jour, la pilule est contre-indiquée en raison de l'augmentation du risque de complications cardiovasculaires.

  • Conséquences pour le traitement : chez les fumeuses de plus de 35 ans ne pouvant cesser de fumer et nécessitant une contraception, l'utilisation d'estroprogestatifs faiblement dosés (< 20 µg) devrait être privilégiée.

Héparine
Chez les fumeurs, la clairance de l'héparine est accélérée et la demi-vie raccourcie. 
Suite à l'effet pro-thrombotique de la fumée de tabac, une plus forte la liaison de l'héparine à l'anti-thrombine III semble exister.

  • Conséquences pour le traitement: pour ce groupe de patients, une augmentation des doses d'héparine pour l'anticoagulation peut s'avérer nécessaire.

Insuline
Le tabagisme provoque une résistance à l'insuline accrue. De plus, la nicotine induit une constriction des vaisseaux sanguins cutanés, de sorte que l'absorption de l'insuline diminue, notamment pendant que le patient fume ou juste après. Ainsi, la réduction de l'absorption d'insuline est encore de 30% lorsque l'injection a lieu 30 minutes après que le patient ait fumé une cigarette.

  • Conséquences pour le traitement après l'arrêt tabagique : les diabétiques devraient contrôler leur glycémie plus souvent et diminuer la dose d'insuline en cas de besoin.

Corticostéroïdes inhalés
L'efficacité des corticostéroïdes inhalés peut être réduite chez les patients asthmatiques fumeurs.

Neuroleptiques
De nombreux neuroleptiques sont dégradés plus rapidement par les fumeurs, de sorte que l'effet sédatif et l'hypotension orthostatique sont des neuroleptiques sont diminués.

Interaction entre médicaments et bupropion

La pharmacocinétique du bupropion sous forme de préparation à libération prolongée semble similaire chez les fumeurs et les non-fumeurs. Le bupropion est métabolisé par le CYP 2D6; le bupropion et ses métabolites sont des inhibiteurs du CYP 2D6.

Des interactions de pertinence clinique sont susceptibles de se produite entre le bupropion et trois types de médicaments: les substances ayant une influence sur le CYP 2D6; les substances métabolisées par le CYP 2D6 et les inhibiteurs/inducteurs d'enzymes en général.

  • Les substances ayant une influence sur le CYP 2D6 comme le cyclophosphamide et l'orphénadrine peuvent modifier le métabolisme du bupropion.
  • Les substances métabolisées par le CYP 2D6 comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, les antiarythmiques de la classe 1C ou certains bêtabloquants peuvent voir leur effet modifié.
  • Les inhibiteurs enzymatiques comme le valproate ou la cimétidine ainsi que les inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne peuvent influencer la concentration plasmatique du bupropion.
  • Le bupropion peut abaisser le seuil épileptogène. Son association à des médicaments susceptibles eux aussi d'abaisser le seuil épileptogène aura lieu avec la plus grande prudence. L'utilisation du bupropion dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d‘un inhibiteur de la MAO, quel qu'il soit, est contre indiquée.

Interaction entre médicaments et varénicline

La varénicline est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. La cimétidine inhibe l'élimination rénale de la varénicline, mais l'ampleur de l'interaction est faible. Aucune interaction médicamenteuse pertinente avec la varénicline n'est connue.

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Références

Screening, Diagnostik und Behandlung des schädlichen und abhängigen Tabakkonsums, Leitlinie S3, AWMF-Register Nr. 076-006, Stand 09.02.2015, http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/076-006l_S3_Tabak_2015-02.pdf

Benowitz NL et al. Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2006) 79, 480–488; doi: 10.106/j.clpt.2006.01.008

Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. Clin Pharmacokinet 1999;Jun; 36(6): 425-438

Kroon LA Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007;Sep 15; 64(18): 1917-21

Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther 2004;Aug; 76(2): 178-84

Meyer J.M. Individual changes in clozapine levels after smoking cessation: results and a predictive model. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(6):569-74.

Miller LG. Recent developments in the study of the effects of cigarette smoking on clinical pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 1989; 17(2): 90-108.

Facchini FS et al. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992; 39(8809): 1128-30

Reaven G. et al. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: the key player between cigarette smoking and cardiovascular disease? J Am Coll.Cardiol 2003; 1(6): 1044-7 (review)

Kotlyar M, Brauer LH, Tracy TS, et al. Inhibition of CYP2D6 activity by bupropion. J Clin Psychopharmacol 2005;25:226-9.

Guzey C, Norstrom A, Spigset O. Change from the CYP2D6 extensive metabolizer to the poor metabolizer phenotype during treatment with bupropion.

Johnstone E, Benowitz N, Cargill A, et al. Determinants of the rate of nikotine metabolism and effects on smoking behavior. Clin Pharmacol Ther 2006;80:319-30.

Obach RS et al. Metabolism and disposition of varenicline, a selective alpha4beta2 acetylcholine receptor partial agonist, in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34(1): 121-30

Stephan PL et al. Clozapine and smoking cessation: tobacco smoke, not nicotine induces CYP1A2. Schweiz Med Forum 2006;6:229–231

Konsensustexte - Empfehlungen zur Therapie von Tabakabhängigkeit von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Suchtmed 2001;3(3):156 – 175

Schaffer SD et al. A review of smoking cessation: potentially risky effects on prescribed medications. J Clin Nursing 2009;18:1533-40